不安腿综合征在精神科实践中的诊断和治疗
Hochang Benjamin Lee, MD
译者：张斌 博士 审校：贾福军 教授
李医生是巴尔的摩约翰霍普金斯大学医学院精神病学和行为科学部老年精神病学和神经精神病学研究室副主任。他宣告他曾经接受过葛兰素史克公司的研究支持。
1672年，托马斯威廉先生首先提出不安腿综合征（Restless legs syndrome, RLS）是一种神经感觉性障碍1。在19世纪早期，Theodor Wittmaack发现RLS与抑郁焦虑共病，称之为“不安腿（anxietas tibiarum）”并认为它是癔症的一种表现形式。
RLS以前被认为罕见，但是目前资料表明它相对常见，只是未被认识和治疗2。一些临床和流行病学研究报道了RLS中精神科疾病，抑郁和焦虑共病率很高3，因此精神科医生了解RLS的临床特点和治疗在他们的日常工作中变得十分关键。RLS与情绪障碍的症状重叠以及精神药物对RLS症状的潜在影响使得RLS的诊治成为挑战。
本文提供了对RLS的临床特点和治疗策略的概述，也提供了精神科病人的RLS诊疗问题的现代文献综述。
临床特点和诊断
这个病例简介说明了评估RLS症状对于伴随失眠主诉的重度抑郁患者的重要性。
病例简介
Lisa是一个45岁的已婚妇女，她最初因为抑郁症状就诊于精神科医生。在初步评估中，她主诉了入睡困难和其他抑郁症状，例如情绪低落、注意力不集中、食欲差、白天困倦无力，所以被诊断为抑郁症。医生根据对症原则给她开了一种SSRI类药物，并建议她每晚服用苯海拉明来帮助睡眠。
在度过了三个不眠之夜后，Lisa绝望地打电话给她的医生抱怨失眠更严重了。在更加细致的针对失眠的询问中，Lisa透露，在过去的两年内，每当上床就寝时，她都要承受腿部的不适。这种严重的不舒服使她不得不走动或踩健身单车直到深夜2-3点，才能平息这种不适。即使不痛苦，腿部不适感有时候也让她无法放松和看电视，因为她不得不运动她的双腿。
Lisa描述了一种非常难受的感觉，就象有虫子在腿上爬行。她还说她的母亲过去也常常遭遇相似的夜间腿部不安感。在过去的3个晚上，Lisa的腿部不适进一步加重，并且持续了大半个夜晚。
排除了RLS的继发性原因，例如缺铁性贫血、怀孕、尿毒症和神经病等，RLS就可以确诊。SSRI类的药物和苯海拉明需要停用，而。开始应用低剂量的多巴胺受体激动剂，直到症状消失。尽管Lisa的RLS症状得到了缓解，但是抑郁症状仍然存在。通过安非他酮剂量滴定，直到抑郁症状完全消失。
在RLS的诊断和流行病学的研讨会中，NIH建立了对RLS的4条诊断标准4：
1、一种运动腿部的冲动，而且经常伴随或者起因于腿部不舒服和不愉快的感觉，
2、这种运动冲动或者不愉快感觉在休息或者静息时开始或加重，例如：躺着或坐着，
3、这种运动冲动或者不愉快感觉通过运动，例如：走动、伸展，可以部分或者完全缓解。这种运动冲动或者不愉快感觉的持续时间至少与运动时间等同，
4、这种运动冲动或者不愉快感觉在傍晚或夜间比白天严重，或者只在傍晚或夜间发生。
一级亲属的家族史虽然不是一个必要特征，但是了可以支持诊断RLS。一个多显性基因障碍由一系列变异而来，RLS具有高度家族遗传特质，可能高达50%5。目前的RLS家族连锁研究显示了一些位点，但还没有确定致病序列的变异6,7。
多巴胺药物治疗的阳性反应是支持诊断的另一个特征，例如左旋多巴或多巴胺受体激动剂4。尽管周期性腿动综合症（Periodic limb movements during sleep, PLMS）不是特异性的，但是至少在80%的RLS患者中存在，并且与RLS的临床严重程度相关8。多导睡眠仪或腕动计提供的周期性腿动综合症证据对于诊断RLS并不是必要的，但是它支持了RLS的诊断，而且提供严重程度的客观和间接证据4。在更多严重的个案里，RLS的症状在白天发生，干扰休息活动，例如：坐着或者准备小睡。确定对日间活动的干扰程度可能提供了一个RLS的严重程度标准。
RLS的鉴别诊断
RLS的诊断成立基于确认了以上4个基本特点，并排除了其他造成假性RLS症状的原因，例如腿痉挛、姿势性不适、安定类药物所致的静坐不能、外周神经病、关节炎、焦虑、腿部的跛行和外周血管性的疾病9。因为尚无RLS的生物学标记，诊断标准仍然基于患者主诉和病史。
夜间腿痉挛（“夜班马（charley horse）”）常常被误诊为RLS，前者常常是腿部某一肌肉的疼痛性收缩结果，可以通过伸展而缓解。肌肉痉挛的过程中，肌肉块是凸出来的并且相关的尖锐疼痛很容易与RLS的感觉相鉴别。
外周神经病的患者常常报告皮肤表面感觉到麻木、灼热和疼痛。尽管这些感觉症状在夜间可以增多，他们常常全天出现，并且不能通过运动和行走完全缓解。周围血管性疾病或者跛行一般是行走时疼痛而坐下或躺下时缓解。关节炎疼痛是以关节为中心并且可以通过休息缓解的。不管是周围血管性疾病还是关节炎都没有RLS的日节律模式。
神经阻滞剂药物导致的静坐不能是整个身体的感觉，没有明显的日节律模式和失眠。运动通常不能缓解，而且容易确定之前有神经阻滞剂药物的应用。低血压的静坐不能是一种不安的感觉，一个有直立性低血压的人在坐着的时候，可能定位在腿部，但是与RLS不同的，这种不安感不应该发生在患者仰卧的时候，并且它没有日节律模式。
姿势性不适发生于长时间的保持同一姿势坐着（并非躺着），常常在简单得改变姿势后就缓解了。对于一些坐立不安的人，他们的脚部运动是随意的，特别是他们厌烦焦虑的时候。他们的运动与不适感无关或者没有像RLS一样的运动冲动，而且他们的随意运动没有日节律模式。
继发性RLS
RLS常常是特发性的，但是RLS还是可以继发于其他医学情况9。临床人群的研究发现RLS在一些医学情况中的发生率高达20%，例如：缺铁性贫血、怀孕（特别是后三个月）、风湿性关节炎、尿毒症、二期到晚期肾病10。对于继发性RLS，最初的治疗策略应该集中于基础疾病。
研究显示一些神经系统疾病也与RLS相关。RLS可能在帕金森病患者和需要应用多巴胺治疗的疾病中常见11,12。研究还显示不明显的神经损害（如：周围性神经疾病）在迟发性RLS患者中更常见13。RLS经常共病于其他神经系统疾病，例如;多发性硬化病、2型Charcot-Marie-Tooth 病 、冷球蛋白性神经病和脊髓小脑共济失调。腰部疼痛、脊髓病和关节病14。
治疗
排除了RLS的继发因素后，最初的治疗策略应该放在睡眠卫生评估。入睡前的运动和热水浴往往有助于轻微RLS的治疗15。如果必须使用药物，美国睡眠医学学会的循证医学实践范围指南将多巴胺类药物作为治疗的一线药物，二线治疗选择是类阿片药物、苯二氮卓类药物和特定的抗抽搐药（例如：加巴喷丁、卡巴咪嗪）16。
双盲研究发现非麦角多巴胺受体激动剂，例如普拉克索、罗平尼咯和罗替伐汀是有效的17。实际上，只有2种多巴胺受体激动剂（普拉克索和罗平尼咯）获得FDA批准来治疗严重RLS。罗替伐汀（另一种经皮释放多巴胺受体激动剂）的制造商申请上市治疗RLS，但是罗替伐汀的释放机制使得美国和一些欧洲国家撤销了它的上市申请。
麦角衍生激动剂，例如溴麦角环肽、培高利特和卡麦角林，也被发现对治疗RLS有效17，但是潜在的严重副反应，例如心脏瓣膜畸形，限制了他们的应用。总体而言，多巴胺受体激动剂的治疗应该从可能的最低剂量起始，然后缓慢滴定，应该谨慎监测其副反应，例如恶心、直立型低血压、眩晕和白天嗜睡等17。
左旋多巴也是治疗RLS的有效药物18。非麦角多巴胺受体激动剂使用之前，左旋多巴是最常用的药物。因为它的半衰期断，所以特别应用于间歇性症状。然而，长期使用左旋多巴常常会导致RLS的加剧和反弹。加剧指的是发作更早、症状更严重或涉及其他躯体部位19。不同于左旋多巴的长期并发症（导致帕金森病患者的运动障碍），加剧通常在停用左旋多巴后缓解。随着剂量减少或者对药物耐受的建立反弹效应引起夜间或晨间更加不安。虽然多巴胺受体激动剂的风险可能低于左旋多巴，但是加剧往往与多巴胺受体激动剂相关20,21。
阿片制剂，尤其是氧可酮被认为是治疗严重RLS二线药物。由于担心阿片依赖、镇静和睡眠呼吸暂停的恶化，阿片制剂主要用于不能忍受多巴胺类药物的RLS患者。在阿片类药物中，可待因被认为存在最少滥用或成因的可能，并且治疗RLS有效的22。
对照研究证实了抗抽搐药加巴喷丁的疗效，而且加巴喷丁的前体：1-[[[[1-(2-甲基-1-氧代丙氧基)乙氧基]甲酰]氨基]甲基]环己烷乙酸被FDA治疗RLS指南列在治疗通径中23。对照试验也报告了其他抗抽搐药有效，例如：卡巴咪嗪、丙戊酸，但这些都很少在临床应用24, 25。
RLS的精神障碍共病
先前的临床研究报告了RLS与抑郁焦虑障共病的高发情况。值得注意的是，Winkelmann和同事采用定式化访谈（DSM-IV的慕尼黑复合国际诊断访谈）评估了130例RLS患者的精神病理学情况26。与2265例社区居民相比，这些RLS患者在一年中患抑郁焦虑障碍的风险更高，其中惊恐障碍（OR： 4.7，95% CI：2.1-10.1），广泛性焦虑障碍（OR：3.5，95% CI：1.7-7.1)，重度抑郁障碍（OR：2.6，95% CI：1.5-4.4）27。
一些流行病学研究报告RLS患者的焦虑和抑郁发生率增高3。巴尔的摩流行病学的研究资料显示了1024例社区居民在过去一年中，RLS与重度抑郁障碍（OR：4.7，95% CI：1.6-14.5）、惊恐障碍（OR：12.9，95% CI：3.6-46.0）高度相关27。
RLS与抑郁共病的高发率的潜在原因还不明确。可以肯定的是，症状的重叠在重度抑郁障碍和RLS中是存在的，因为RLS至少可以诱发或加重列在DSM-IV中重度抑郁障碍9项抑郁症状中的4项3。烦躁不安、失眠或者嗜睡（尤其是白天）、注意力不集中、疲劳感或无力感和精神运动性迟滞在RLS患者中是常见的。换而言之，RLS与重度抑郁障碍可能存在一个基本共通的病理生理学机制，而导致了共病。
很多研究确定了RLS的多巴胺病理学机制28。一个近期的系统性文献综述提供了以下证据支持减少的多巴胺神经递质在重度抑郁中的作用29：
? 突触前神经元释放减少的多巴胺或受损的信号转换有关。
? 抑郁症的动物模型显示了多巴胺神经传递重要的反应性。
? 一些研究显示了脑脊液中和调节情绪和动机的脑区域中减少的多巴胺代谢产物浓度。
? 神经影像研究显示减少的多巴胺传递和D2受体的补偿上调机制。
实际上，治疗抑郁症有效的安非他酮至少部分是通过提升多巴胺功能起作用的。一些临床试验报告了多巴胺受体激动剂（RLS的一线治疗药物）处理难治性抑郁症和双相抑郁的潜在作用30。
有报告也指出了其他精神障碍和RLS的潜在关系。一些研究发现RLS和PLMS常见于注意缺陷多动障（attention-deficit/hyperactivity disorder, ADHD）的儿童或成人中31,32。目前，我们还不清楚睡眠破坏是由于RLS本身还是RLS相关的类注意缺陷多动障碍的不安、活跃和注意力不集中等症状。分裂症33和躯体形式疼痛障碍患者34的类RLS症状高发率也有报告。
精神科药物的影响
因为RLS和精神障碍经常共病，所以选择治疗精神障碍患者的RLS药物时就需要慎重考虑。很多精神科药物会影响RLS的症状。除了一系列个案或传闻报告，很少有研究探索精神科药物对RLS症状的直接影响，但是一些研究探索了这些药物对PLMS严重性的影响。虽然PLMS发生在80%RLS患者中，并且与其严重程度相关，但是目前还不清楚药物对周期性腿动的影响能否用于推断精神科药物对RLS的影响。
可以预见，所有具有多巴胺受体阻断功能的典型抗精神病药物加剧了PLMS35。通常的止吐药物，例如胃复安、异丙嗪和普鲁氯嗪，也会加重RLS的症状，因为它们的多巴胺受体阻断功能。由于新型非典型抗精神病药对多巴胺D2受体的低亲和力，它们不太可能加剧PLMS。但是有报道指出奥氮平36和利培酮37加重了类RLS症状。而关于氯氮平、奎硫平和齐拉西酮加重RLS和PLMS的资料很少。阿立哌唑（部分多巴胺受体激动剂）在理论上可能对PLMS有较好的作用，但需要系统研究。
虽然研究显示了三环类抗抑郁药（tricyclic antidepressants, TCAs）和SSRI类抗抑郁药加重了RLS或PLMS，但是具体机制仍不清楚38-41。相反，安非他酮和多巴胺受体激动剂可能减轻RLS的症状40，而曲唑酮和米氮平对RLS的影响还不清楚。
鉴于这些药物对RLS的症状的影响，抗抑郁治疗前筛查RLS症状是十分重要的。对于有严重RLS和轻度抑郁症状的病人，先治疗RLS，看看睡眠和精力的改善是否可以解决抑郁症状是合理的。当治疗伴有严重RLS的抑郁患者时，先考虑试用一种非SSRI类或非三环类药物，如：安非他酮。，但是我们需要知道还没有安非他酮和SSRI类抗抑郁药在治疗抑郁和RLS共病的疗效和安全性的对照研究。
在情感障碍的治疗中，特别是双相障碍，抗抽搐药（如：丙戊酸）经常用于稳定情感。一般而言，抗抽搐药通过缓解疼痛而来改善RLS的。加巴喷丁和卡马西平是治疗RLS的二线药物，并且丙戊酸也可能减少RLS的症状16,25,26。虽然有些个案报告锂盐诱发RLS，还没有系统研究探讨其对PLMS和RLS的影响42。
苯二氮卓类药物和安眠药通常用于治疗精神障碍相关的失眠，这些药物并没有被证明加重PLMS。因为半衰期长，氯硝西泮优于短效苯二氮卓类药物治疗RLS患者的焦虑和失眠，但是探索苯二氮卓类药物对PLMS和RLS影响的研究没有发现PLMS持续性减少，但是患者报告了更舒适的睡眠43。
抗组胺药通常用于解决睡眠问题，但是此类的某些药物，包括苯海拉明，可能加剧PLMS和RLS，应该避免减少使用。
多巴胺受体激动剂和精神症状
普拉克索或罗平尼治疗RLS的随机、双盲、安慰剂对照试验中，接受多巴胺受体激动剂治疗的受试者者没有出现神经精神的症状。应当谨慎地解释这些临床安全性资料，因为RLS治疗对象不包括共病精神障碍的患者，所以关于多巴胺受体激动剂对伴有RLS的精神障碍患者的潜在神经精神副反应的明确资料是不存在的。
帕金森病的多巴胺激动剂治疗一直伴随着幻觉，妄想，精神错乱，以及躁狂44,45。低推荐剂量的多巴胺受体激动剂似乎不太可能引发无精神科共病的RLS患者的精神症状，但是多巴胺激动剂导致或加重伴有精神障碍的RLS患者的行为症状可能性是不容忽视的。
强迫性赌博46，暴饮暴食47和性欲亢进48也与帕金森病和RLS的多巴胺激动剂治疗有关，但程度较低。因此，临床医生在治疗伴有冲动控制障碍或情感障碍（如：双相障碍）时，应该意识到诱发或加重冲动行为或情绪症状的可能性。
多巴胺激动剂治疗帕金森病的另一个不良影响是白天嗜睡。睡眠发作（即没有意识的突然和无法控制的睡意），特别是在驾驶时的睡眠发作，服用多巴胺受体激动剂的患者中已有报道，而且被认为是一种严重危害公众安全的问题49,50。所以多巴胺受体激动剂应谨慎使用和滴定以减少白天嗜睡的副反应，特别是有RLS的老年患者。
结论
RLS是一种在临床和社区中常见的，与抑郁和焦虑密切相关的，并且可治疗的疾病。鉴于多种精神科药物对RLS症状存在潜在影响，药物的选择需谨慎以避免加重RLS。随着更多的精神障碍患者被诊断为RLS，并接受多巴胺受体激动剂治疗，RLS的药物治疗所致的精神症状副反应虽不常见，但仍可能发生。进一步的系统研究以探索共病精神障碍，特别是焦虑、抑郁的患者的不宁腿综合征的最优化治疗方案是十分必要的。
（参考文献略）